Планирование медицинских экспериментов

Теперь, когда приведены основные понятия математической статистики и разобраны множество статистических критериев для анализа получаемых результатов, мы разберем некоторые вопросы планирования медицинских исследований.

Этот вопрос достаточно сложен в математическом плане особенно в случаях, когда при статистической обработке проведенных исследований необходимо проверять несколько статистических гипотез или при невозможности использования для сравнения эффекта показателей равночисленных групп. Поэтому мы познакомим вас лишь с общими подходами и приведем несколько наиболее простых приближенных формул для оценки численности сравниваемых групп.

Особенностью планирования клинических исследований является то, что исследователь никогда не имеет в своем распоряжении всей популяции (генеральной совокупности) для проведения исследования и обычно имеет дело только с выборкой из этой совокупности. При этом особую важность приобретают задачи планирования, например, определение объема выборки, которого оказалось бы достаточно для формирования статистически значимого заключения о различиях (или отсутствии таких различий) в эффекте по результатам проведенного исследования. На практике часто на этапе планирования исследования эта задача не решается строго, а планируемый объем назначается на основе прошлого опыта проведения аналогичных исследований. При этом в процессе статистического анализа может оказаться, что полученных данных или недостаточно для статистически достоверного ответа на вопросы, ради которых проводилось исследование, или их структура не соответствует цели исследования. Исследователям надо иметь ввиду, что неэтичными являются исследования, имеющие чрезмерно большую численность включенных пациентов, так и исследования слишком малого объема.

Чтобы ответить на вопросы, поставленные перед клиническим исследованием, с помощью различных критериев приходится проверять нулевую гипотезу об отсутствии эффекта, сравнивая при этом выборочные средние, доли, кривые выживаемости и т.д. Вывод об отсутствии таких различий тесно связан с понятием чувствительность критерия. Чувствительностью критерия называют его способность обнаружить различия. Чтобы оценить чувствительность критерия, нужно задать величину различий, которые он должен вывалять. Если в результате проверки гипотезы о существовании различий был сделан вывод об их отсутствии, необходимо проверить, была ли чувствительность критерия достаточной для обнаружения таких различий. Чувствительность зависит не только от величины различий, но и от разброса данных и объема выборки. Если посмотреть на объем выборки, чем он больше, тем меньшие различия окажутся статистически значимыми. Таким образом, появляется возможность заранее оценивать численность выборок, необходимых для выявления эффекта.

С понятием чувствительности критерия связаны понятия ошибок 1 и 2 рода. Так ошибка 1 рода - возможность ошибочно отклонить нулевую гипотезу, т.е. найти различия там, где их нет. Приемлемая для данного исследования вероятность ошибки 1 рода называется уровнем значимости альфа. Ошибка 2го рода (ее вероятность обозначается бета) возникает, если мы принимаем нулевую гипотезу, когда она не верна, другими словами, не находим существующее различие. Вероятность обнаружить различие, т.е. чувствительность или мощность критерия, равна 1 - бета. При прочих равных условиях, тот критерий имеет преимущество, который имеет меньшую вероятность ошибки 2го рода. Таким образом, на чувствительность критерия различные факторы влияют следующим образом:

• уровень значимости альфа - чем меньше альфа, тем ниже чувствительность.

• отношение величины различий к стандартному отклонению: чем оно больше, тем больше чувствительность (для количественного признака); частота события: чем больше число (или доля) событий, тем выше чувствительность (для учета реакции в альтернативной форме)

• объем выборки: чем больше, тем больше чувствительность

Надо заметить, что в большинстве случаев параметрические критерии являются более мощными, чем их непараметрические аналоги, и если соблюдаются все предпосылки использования параметрического критерия, замена его непараметрическим может привести к увеличению ошибки 2го рода.

Необходимо также обратить внимание на то, что для различных статистических критериев и методов анализа чувствительность вычисляется по разным формулам. Эти же формулы можно использовать для решения обратной задачи: при выбранных значениях вероятность ошибок 1 и 2 рода (заданной чувствительности) и желаемой величине различий между эффектами оценить требуемый объем выборок для получения статистически достоверных результатов сравнения. Существуют графики, номограммы и таблицы, связывающие чувствительность с величиной различий для наиболее встречающихся значений альфа и различных объемов выборок. Примеры таких таблиц можно найти здесь. Известны формулы расчета и соответствующие таблицы требуемых объемов выборок для различных планов клинических исследований. Мы приведем лишь некоторые для наиболее часто используемых критериев.

Нужно иметь в виду, что формулы для расчета необходимого объема выборок являются приближенными и применимы для объема выборок больше 20. Можно сказать, что они дают только приближенную оценку объема (из-за приближенных априорных величин, приближенные оценки различий, приближенных математических моделей и т.д.).Кроме того оцененное таким образом необходимое количество пациентов должно быть увеличено (обычно на 20%) с учетом возможного выбывания в процессе исследования.

Таким образом, прежде чем оценивать требуемый объем групп для данного исследования, необходимо:

• понять, переменные какого типа (количественные, качественные, и т.д.) будут измерять эффект в данном исследовании

• выбрать, исходя из специфики исследования, подходящий план

• оценить величину различий между эффектами, приемлемую для данного исследования с клинической точки зрения

• выбрать подходящий статистический критерий для последующего анализа интересующих событий, это определит выбор конкретных формул для расчета

• определить, односторонний или двусторонний критерий будет использоваться

• оценить по данным литературы, пилотному исследованию или результатам сходных исследований величины показателей, входящих в выбранные для расчета формулы

• увеличить рассчитанные по формулами значения объема с учетом возможного исключения в процессе исследования

Приведенные в следующем разделе формулы предназначены для оценки числа пациентов, необходимого для установления различий в эффекте.

Оглавление